АВАНДАМЕТ, ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ОБОЛОЧКОЙ 0,002/0,5 56 инструкция

Производитель: Glaxo Wellcome, Великобритания
МНН: МЕТФОРМИН (METFORMIN);
Артикул: 10008814

Фармакологические свойства
Комбинированный препарат розиглитазон/метформин объединяет два противодиабетических средства, обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа, розиглитазона малеат, представитель класса тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды путем снижения продукции эндогенной глюкозы в печени. Розиглитазон является мощным селективным агонистом ppar‑γ (гаммапероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Он улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот. Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа. Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике. Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию β‑клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей). Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей, независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. Поглощение. Розиглитазон/метформин. В исследовании биоэквивалентности комбинации розиглитазон/метформин 4 мг/500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны применявшимся одновременно таблеткам розиглитазона малеата (4 мг) и таблеткам метформина гидрохлорида (500 мг). В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз розиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг. Прием пищи не влиял на значение AUC розиглитазона или метформина при применении комбинации розиглитазон/метформин у здоровых добровольцев, однако при приеме пищи максимальная концентрация в крови (Cmax) при этом снижалась (соответственно 209 и 270 нг/мл для розиглитазона и 762 и 909 нг/мл для метформина), а время ее достижения увеличивалось (2,56 и 0,98 ч для розиглитазона и 3,96 и 3 ч для метформина). Розиглитазон. Абсолютная биодоступность розиглитазона после приема внутрь как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрация розиглитазона в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч после применения. Концентрация розиглитазона в плазме крови приблизительно пропорциональна дозе во всем терапевтическом диапазоне доз. Прием розиглитазона с пищей не приводил к изменениям общей экспозиции (AUC), хотя определяли незначительное снижение Cmax в плазме крови (приблизительно 2028%) и увеличение времени ее достижения (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения клинически незначимы, поэтому нет необходимости применять розиглитазон в какое-либо определенное время по отношению к приему пищи. Повышение рН в желудке не влияет на абсорбцию розиглитазона. Метформин. После приема метформина внутрь время достижения максимальной концентрации (Тmax) составило 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых лиц при приеме внутрь в форме таблеток по 500 или 850 мг составляла приблизительно 5060%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 2030%. После перорального применения абсорбция метформина насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика метформина нелинейная. При применении метформина в обычных дозах и режимах приема равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 2448 ч и составляет в среднем менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные концентрации метформина в плазме крови не превышали 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько продлевает ее. После применения метформина в дозе 850 мг с пищей определяли снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Распределение. Розиглитазон. Объем распределения розиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л, общий клиренс из плазмы крови приблизительно 3 л/ч. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста пациента. Признаков непредвиденной кумуляции розиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки не отмечали. Метформин. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в цельной крови ниже, чем в плазме, и появляется приблизительно в то же время. Вероятнее всего, эритроциты являются вторичным депо распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63276 л. Метаболизм. Розиглитазон. Розиглитазон подвергается значительным метаболическим преобразованиям в организме; в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Основные пути метаболизма N‑деметилирование и гидроксилирование, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты розиглитазона, как полагают, не имеют какого-либо клинического значения. Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Какие-либо метаболиты метформина у человека не идентифицированы. Выведение. Розиглитазон. Общий клиренс розиглитазона из плазмы крови составляет приблизительно 3 л/ч, а период полувыведения приблизительно 34 ч. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки. Основной путь выведения розиглитазона с мочой (приблизительно 2/3 дозы, остальная часть 25% дозы выводится с калом). В неизмененном виде с мочой или калом препарат не выводится. Период полувыведения при использовании радиоактивной метки составлял приблизительно 130 ч, что указывает на очень медленную элиминацию метаболитов розиглитазона. Накопление метаболитов в плазме крови можно ожидать после повторного применения, особенно основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого возможна пятикратная кумуляция. Метформин. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс понижался пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови. Отдельные группы пациентов. Розиглитазон. Пол. В объединенном фармакокинетическом анализе популяций не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у мужчин и женщин. Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом популяционном анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста. Почечная недостаточность. Отсутствуют клинически значимые изменения фармакокинетики розиглитазона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на постоянном диализе. Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс В и С по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC были вдвое и втрое выше в результате пониженного связывания розиглитазона с белками плазмы крови и снижения его клиренса. Показания
Лечение сахарного диабета типа (инсулинзависимого сахарного диабета): с целью улучшения контроля гликемии при недостаточной эффективности диеты, режима физических нагрузок, приема розиглитазона или метформина в качестве монотерапии или сочетанным применением тиазолидиндионов и метформина; для контроля уровня гликемии (розиглитазон/метформин может применяться в комбинации с сульфонилмочевиной /тройная терапия/). Режим дозирования
Лечение с применением Авандамета должно быть индивидуальным. Препарат принимают во время еды или независимо от приема пищи (прием препарата во время или после еды позволяет уменьшить симптомы со стороны ЖКТ, связанных с метформином). Взрослые Рекомендуемая начальная суточная доза Авандамета 4 мг/1000 мг (2 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания индивидуального уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной рекомендуемой суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамета). Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить, добавляя от 3 до 4 мг/сут из расчета на розиглитазон и 500 мг/сут из расчета на метформин. Могут не отмечать полного эффекта от повышения дозы в течение 68 нед от начала приема розиглитазона и 12 нед от начала лечения метформином. При замене других пероральных противодиабетических препаратов на розиглитазон или метформин следует учитывать активность и продолжительность действия предыдущих противодиабетических препаратов. При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в форме отдельных таблеток на прием розиглитазона/метформина в форме одной таблетки начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшейся дозе розиглитазона и метформина. Коррекция дозы розиглитазона может потребоваться в случае одновременного применения с некоторыми другими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин выводится с мочой, начальная и поддерживающая доза розиглитазона/метформина должна быть умеренной у пациентов пожилого возраста в связи с возможным снижением функции почек у пациентов этой возрастной группы. Любое регулирование дозы должно основываться на результатах контроля функции почек. Почечная недостаточность. Авандамет не назначают больным с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью, А, 6 баллов) каких-либо изменений дозы розиглитазона не требуется, но поскольку печеночная недостаточность фактор риска относительно возникновения лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуется. Пациенты с легкой и средней степенью сердечной недостаточности. У пациентов с легкой и средней степенью сердечной недостаточности (функциональный класс и по классификации NYHA) начальная доза розиглитазона 4 мг/сут. Повышение дозы розиглитазона до 8 мг/сут следует проводить с осторожностью, после клинической оценки степени риска возникновения побочного действия, связанной с задержкой жидкости. Противопоказания
Комбинация розиглитазон/метформин противопоказана пациентам с повышенной чувствительностью к розиглитазону, метформину или вспомогательным веществам препарата; с диабетическим кетоацидозом или прекоматозным состоянием; почечной недостаточностью (уровень креатинина в плазме крови выше 135 мкмоль/л у мужчин и выше 110 мкмоль/л у женщин). Побочные эффекты
Приведенные побочные действия классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи. По данным клинических исследований, профиль безопасности при применении комбинации розиглитазон/метформин был аналогичным профилю безопасности его отдельных компонентов. Ниже приведена информация о профиле побочных эффектов для отдельных компонентов препарата Авандамет (розиглитазона и метформина). Розиглитазон. Данные клинических исследований. Общие нарушения Часто Отек. В основном отек имел дозозависимый характер, легкий или умеренный по своей природе и наиболее часто его выявляют при применении розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином. Со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия. Анемия имела в основном дозозависимый характер и была по характеру легкой и умеренной. Со стороны метаболизма и нарушений пищеварения Часто Гиперхолестеринемия. Повышение общего уровня ХС происходит как за счет ЛПВП, так и ЛПНП, соотношение уровня общего ХС и ЛПВП оставалось неизменным в течение 6 нед исследования. Увеличение массы тела имело также в основном дозозависимый характер. Механизм увеличения массы тела не выяснен, но возможно связан с задержкой жидкости в организме и аккумуляцией жира. Гипогликемия была в основном легкой или умеренной и в случае применения розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином имела дозозависимый характер. Поэтому в связи с риском возникновения гипогликемии при комбинации с инсулином или пероральными гипогликемизирующими препаратами может возникнуть необходимость понижения дозы сопутствующего препарата. Нечасто Повышение аппетита. Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона (как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг) в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной возрастает частота случаев сердечной недостаточности, что отмечали у пациентов старшего возраста, длительно болеющих сахарным диабетом и чаще получающих розиглитазон в высшей суточной дозе 8 мг. Хотя имеются единичные случаи, подтверждающие дозозависимость этого явления, частота развития сердечной недостаточности выше у пациентов, получавших розиглитазон в дозе 8 мг, по сравнению с больными, получавшими розиглитазон в суточной дозе 4 мг. Реакции, связанные с сердечной ишемией. Очень небольшое количество реакций, связанных с сердечной ишемией отмечали при применении розиглитазона вместе с инсулином и частота этих реакций была выше по сравнению с частотой при применении только одного инсулина. Причинной связи с розиглитазоном не было установлено. Со стороны ЖКТ Часто Запор. Обычно запор имел легкий или умеренный характер. Постлицензионные данные. Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с другими антидиабетическими средствами постлицензионные сообщения были единичными. Общеизвестен факт, что риск развития сердечной недостаточности повышается у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета. Со стороны гепатобилиарной системы Редко: печеночная дисфункция, первичный признак которой повышение уровня печеночных ферментов. Причинная взаимосвязь с розиглитазоном не установлена. У больных сахарным диабетом, как правило, отмечают нарушения функции печеночных ферментов. По данным большой клинической программы (4327 больных, лечившихся розиглитазоном), частота повышения уровня АлАТ более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы была такой же, как в группе плацебо (0,2%) и ниже, чем в группе активного сравнения (0,5% метформин/сульфонилмочевина). Частота возникновения всех побочных действий со стороны печени и билиарной системы также была низкой и соответствовала уровню частоты в группе плацебо (0,7%). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко Ангионевротический отек и крапивница. Со стороны органа зрения Очень редко Отек желтого пятна сетчатки. Метформин. Данные клинических исследований и постлицензионные данные Со стороны ЖКТ Очень редко Гастроэнтерологические симптомы, включающие тошноту, рвоту, диарею, боль в брюшной полости и потерю аппетита. Эти симптомы возникают чаще при применении высоких доз и в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Со стороны метаболизма и нарушений пишеварения Очень редко Лактоацидоз, дефицит витамина В12. Длительное лечение метформином сопровождается понижением всасывания витамина В12, что иногда приводит к клинически значимому дефициту витамина В12. Со стороны нервной системы Часто Металлический привкус во рту. Со стор